Thiopurinmethyltransferase, TPMT

EDTA Blut, 2ml

Thiopurine wie Azathioprin (Imurek), 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) und 6-Thioguanin werden zur Tumortherapie, Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen oder nach Transplantationen eingesetzt. Thiopurine sind die inaktiven Vorstufen der antiproliferativ und immunsuppressiv wirkenden 6-Thioguanin-Nukleotide (6-TGN), die als Substratanaloga in DNA- und RNA-Moleküle eingebaut werden und die fortdauernde Nukleinsäuresynthese verhindern. Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert die S-Methylierung von Thiopurinen und Thiopurin-Nukleotiden und trägt damit zu deren Inaktivierung bei. Die Aktivität des Enzyms zeigt jedoch eine große interindividuelle Variation. Unter Standarddosierung bauen Patienten mit intermediärer TPMT-Aktivität eine ca. 2-3 mal höhere 6-TGN-Konzentration auf, als Patienten mit normaler Aktivität. Patienten mit vollständiger TPMT-Defizienz entwickeln 10-20fach höhere 6-TGN-Konzentrationen, was zu einer schweren Myelodepression aufgrund der toxischen Akkumulation von 6-TGN in den hämatopoetischen Geweben führt. Ätiologisch wird die verminderte TPMT-Aktivität durch Polymorphismen im TPMT-Gen auf dem kurzen Arm des Chromosom 6 (6p22.3) verursacht. Bei ca.10% der Bevölkerung führen verschiedene Konstellationen dieser Polymorphismen zu einer reduzierten TPMT-Aktivität, bei 0,3% liegt ein vollständiger Verlust der Enzymaktivität vor. Mit der Untersuchung von drei Polymorphismen im TPMT-Gen werden etwa 90-95% aller in Mitteleuropa vorkommenden TPMT-Mangelvarianten nachgewiesen